Längsschnittanalyse

Die meisten Huntington-Beobachtungsdatenbanken haben wiederholte Besuche für mindestens einen Teil der Teilnehmer; Die Verfügbarkeit von Längsschnittdaten in Enroll-HD wird veranschaulicht (Abbildung 2). Wenn dieselbe Person im Laufe der Zeit bei wiederkehrenden Besuchen gemessen wird, bezeichnen wir ihre Daten als Längsschnitt.

Die Längsschnittanalyse hat gegenüber der Querschnittsanalyse den entscheidenden Vorteil, dass sie untersucht, wie sich Prozesse im Laufe der Zeit auf teilnehmerinterner Basis entwickeln. Die typische Querschnittsanalyse ist hinsichtlich der Progression retrospektiv, da sie nur auf die Ergebnisse der Progression bis zum interessierenden Zeitpunkt (z. B. Studieneintritt) schließen kann. Eine Längsschnittanalyse ist prospektiv, da wir den Verlauf im Laufe der Zeit untersuchen können. Längsschnittdaten gelten als entscheidend für die Bereitstellung von Beweisen zur Unterstützung von Ursache und Wirkung, weshalb zulassungsrelevante klinische Studien ihrer Natur nach längsschnittlich sind (siehe „Verwendung von Beobachtungsdaten zur Information über das Design klinischer Studien” für weitere Informationen). Darüber hinaus schließt eine Längsschnittanalyse eine Querschnittsanalyse ein, da der erste Besuch im Längsverlauf der Besuch bei Studieneintritt ist. Daher stehen alle Ergebnisse der Querschnittsanalyse sowie die einzigartigen prospektiven Ergebnisse der Längsschnittanalyse zur Verfügung.

Abbildung 2. Längsschnittdatenverfügbarkeit in Enroll-HD PDS5 (Veröffentlichung 2020-10-R1). Teilnehmerzählung nach maximaler Anzahl von Enroll-HD-Besuchen (nur Basis- und Folgebesuche; außerplanmäßige Besuche und Telefonkontakte ausgenommen). Vollständige Stichprobe dargestellt (N = 21.116; fehlendes N = 0).

In der Huntington-Forschung wurde die Längsschnittanalyse verwendet, um den natürlichen Krankheitsverlauf zu beschreiben, insbesondere das Muster (oder die Entwicklung) wichtiger klinischer Variablen im Zeitverlauf (Langbehn et al. 2019; Long et al. 2014; Paulsen, Smith und Long). 2013). Die Längsschnittanalyse wurde auch verwendet, um den Zeitpunkt von Meilensteinereignissen zu untersuchen, beispielsweise das Alter bei der motorischen Diagnose für verschiedene CAG-Erweiterungen (Long und Mills 2018).

Mit den zusätzlichen prospektiven Erkenntnissen einer Längsschnittanalyse geht auch die Komplexität einher. Wiederholte Beobachtungen derselben Person werden korreliert und die Anzahl der Beobachtungen variiert, da Personen zu unterschiedlichen Zeitpunkten in der Geschichte an der Studie teilnehmen (entfernte oder erst kürzlich erfolgte Einschreibung). Diese Merkmale müssen mit fortschrittlichen statistischen Methoden berücksichtigt werden, beispielsweise linearen gemischten Modellen für Längsschnittdaten (Verbeke und Molenberghs 2009).

Ähnlich wie eine Querschnittsanalyse kann eine Längsschnittanalyse kontinuierliche CAP oder CAP-Gruppen verwenden. Beispielsweise möchte ein Analytiker möglicherweise untersuchen, wie sich ein Flüssigkeitsbiomarker im Laufe der Zeit auf der Grundlage des CAP bei Studienbeginn verändert. Die retrospektiven Querschnittsinformationen zum Biomarker und zum Verlauf können mit einer Intercept-Analyse (Startpunktanalyse) untersucht werden, die sich auf den ersten Besuch bei Studieneintritt konzentriert. Darüber hinaus können mit einer Steigungsanalyse (Veränderungsanalyse), die sich auf die Veränderung über die wiederholten Besuche konzentriert, prospektive Informationen über den Biomarker und den Verlauf gewonnen werden.

Die Auswahl einer Zeitmetrik in der Längsschnittanalyse ist wichtig. Verschiedene Studien haben gezeigt, dass der Verlauf vieler klinischer Variablen der Huntington-Krankheit über die gesamte Lebensspanne eines Erwachsenen nicht linear ist. Abbildung 3 zeigt ein Beispiel für das über die Zeit verfolgte zusammengesetzte UHDRS (cUHDRS). Als weiteres Beispiel beginnen die mittleren motorischen Zeichen einer Kohorte mit CAG = 42 bei oder sehr nahe bei 0 (normal), wenn die Menschen Anfang 20 sind, nehmen dann in den nächsten Jahren leicht zu und steigen dann kurz vor der Motorik stark an Diagnose (Langbehn et al. 2019; Long et al. 2014; Paulsen et al. 2014). Wenn das Alter als Zeitmetrik verwendet wird, sollten Methoden zum Umgang mit nichtlinearen Trajektorien verwendet werden, wie beispielsweise Polynome des Alters (Long und Ryoo 2010) oder Spline-Terme (Long und Mills 2018).

Figur 3. Veränderung der zusammengesetzten UHDRS-Werte (cUHDRS) im Laufe der Zeit bei HDGECs und gesunden Kontrollpersonen. Daten abgeleitet von Enroll-HD PDS4; Veröffentlichung v2018-10-R3.

Wenn Veränderungen für CAP oder CAP-Gruppen untersucht werden, reicht es interessanterweise oft aus, ein lineares Modell zu verwenden. Denken Sie daran, dass die frühen, mittleren und späten CAP-Gruppen den CAP-Bereich unterteilen. Innerhalb jeder GAP-Partition ist die Veränderung über einige Jahre hinweg relativ linear. Daher kann jede CAP-Gruppe als lineares Teil behandelt werden, und wenn alle Teile nebeneinander verkettet werden, ist die Änderung über alle Stufen nichtlinear, die Änderung innerhalb einer Stufe jedoch linear.

Bei Längsschnittanalysen mit CAP oder CAP-Gruppen wird empfohlen, die Zeit seit Studieneintritt (in Jahren oder Monaten) als Zeitmetrik zu verwenden. Zeitpunkt 0 ist der Besuch bei Eintritt, der anerkennt, dass CAP den Fortschritt bis zum Studieneintritt berücksichtigt. Bei der in der Längsschnittanalyse untersuchten Progression handelt es sich lediglich um die während der Studie beobachtete Progression und nicht um eine Progression seit der Geburt.

Schließlich beruht die Analyse des Zeitpunkts von Meilensteinereignissen häufig auf der Verwendung einer bestimmten Untergruppe von Teilnehmern, beispielsweise einer Untergruppe, die noch keine motorische Diagnose erhalten hat. Die Überlebensanalyse wird häufig verwendet, um zu untersuchen, ob die Dauer vom Studieneintritt bis zu einem bahnbrechenden Ereignis wie einer motorischen Diagnose durch CAP oder andere bei Studieneintritt gemessene Variablen vorhergesagt werden kann (Long und Paulsen 2015; Long et al. 2017).

Die Variableninformationen, die in einer Überlebensanalyse verwendet werden, sind der Zeitpunkt des Ereignisses oder der letzte aufgezeichnete Zeitpunkt in der Studie für diejenigen, die das Ereignis nicht erleben, und die Prädiktorvariable bei Studienbeginn. Obwohl bei allen Besuchen alle Kernvariablen erfasst werden, werden die zusätzlichen Informationen häufig nicht genutzt. Darüber hinaus werden Teilnehmer, bei denen das interessante Ereignis (z. B. eine motorische Diagnose) bereits vor der Aufnahme in die Studie stattgefunden hat, in der Regel von der Analyse ausgeschlossen. Eine solche Filterung kann gerechtfertigt sein, wenn Personen und/oder Beobachtungen nach dem Zufallsprinzip ausgeschlossen werden, sodass die verbleibenden Informationen repräsentativ für die ausgelassenen Informationen sind. Es gibt jedoch Szenarien, in denen die Filterung zu einer Verzerrung der Ergebnisse führen kann. Statistische Methoden zur Maximierung der Nutzung aller verfügbaren Daten werden weiterhin entwickelt (siehe Long und Mills 2018), und der Analyst wird ermutigt, über die Auswirkungen einer Filterung der Datenbank nachzudenken.