Lorsque les personnes sont porteuses de la mutation du gène MH, leur corps produit une version déformée de la protéine huntingtine (souvent abrégée en HTT) qui entraîne un mauvais fonctionnement de certaines cellules cérébrales et finit par tuer ces cellules. Les gens naissent avec le gène, mais la plupart sont en bonne santé depuis de nombreuses années et ne commencent à développer des signes et des symptômes qu’au milieu de leur vie. Les scientifiques ne comprennent pas vraiment pourquoi il faut si longtemps pour que le gène rende les gens malades, mais cela suggère qu'une fois que nous aurons des traitements efficaces, il y aura une réelle possibilité que cette période sans maladie puisse être prolongée. Chaque cellule du corps produit la protéine huntingtine expansée, mais les véritables dommages sont causés dans une seule partie du cerveau, appelée le striatum. Les chercheurs cherchent à comprendre pourquoi les dommages sont si spécifiques, mais on pense que la mort des cellules du striatum du cerveau entraîne bon nombre des principaux signes et symptômes de la maladie. Étonnamment, on ne sait toujours pas exactement ce que fait la version saine de la protéine huntingtine. Elle semble effectuer de nombreuses tâches différentes dans la cellule, mais son objectif principal n'est pas encore défini. Pour étudier ces questions, de nombreux scientifiques utilisent des modèles animaux, comme des souris, des rats, des moutons ou même des mouches, qui ont été génétiquement modifiés pour porter le gène de la maladie MH. En travaillant avec des modèles animaux, les chercheurs peuvent réaliser des études plus invasives, telles que des biopsies de tissus cérébraux, qui ne sont pas possibles chez l'homme.

Thérapies réduisant la huntingtine

Il existe actuellement des traitements vraiment passionnants en cours de développement pour la MH. Plusieurs nouvelles méthodes permettant de réduire la quantité de huntingtine mutante dans l’organisme sont actuellement à l’étude. Beaucoup d’entre eux impliquent silençage génétique, qui constituent diverses façons d'empêcher le gène mutant de produire la protéine pathogène. Ces techniques sont passionnantes car il s’agit d’un tout nouveau type de médicament, et certaines ont déjà été testées sur des personnes atteintes d’autres maladies avec des résultats prometteurs.

L’une de ces méthodes, les oligonucléotides antisens (ou ASO), utilise de courtes séquences d’ADN pour se concentrer sur le gène HD afin d’empêcher la production de la protéine huntingtine mutante, une stratégie dite de « réduction de la huntingtine ». Le récent essai de phase 3 de Roche/Ionis évaluait une approche ASO, qui avait montré pour la première fois qu'un médicament pouvait réduire la huntingtine dans le système nerveux des personnes. Malheureusement, cet essai a été interrompu en mars 2021, mais cette première démonstration selon laquelle la huntingtine peut être réduite par un médicament chez l'homme est extrêmement importante ; nous apprendrons comment nous pouvons le faire en toute sécurité avec les ASO et améliorerons leur conception.

Il existe désormais de nombreux autres traitements réduisant la huntingtine, en cours d'essais cliniques chez l'homme ou sur le point de le faire, y compris une pilule qui peut réduire la huntingtine mutante ! Vous pouvez en apprendre davantage sur ces nouveaux médicaments dans les cartes postales de Palm Springs .

Modificateurs génétiques

Les personnes atteintes de MH ont une forme mutante du gène huntingtin qui comprend une région d'ADN, la répétition CAG, qui est plus longue qu'elle ne devrait l'être. En moyenne, les personnes possédant des versions plus longues de ce gène (ceux qui ont des répétitions CAG plus élevées) développent des symptômes plus tôt que celles qui en ont moins. Mais vous ne pouvez pas prédire quand une personne tombera malade simplement en regardant le nombre de répétitions CAG dont elle dispose ; même si deux personnes présentent le même nombre de répétitions CAG, l’une peut développer des symptômes beaucoup plus tôt que l’autre. Cela signifie que le gène huntingtin n’est pas le seul à compter : d’autres gènes de votre génome jouent également un rôle et modifient l’évolution de la MH. En utilisant des échantillons de sang provenant de près de 14 000 personnes atteintes de MH (pour la plupart des participants au Enroll-HD), la recherche de ces modificateurs génétiques dans le cadre d'études d'association pangénomique (GWAS) a déjà identifié plusieurs gènes qui semblent être impliqués. Comprendre comment ces gènes influencent la progression de la MH fournira d’importants indices sur la façon de développer des médicaments qui ralentiront efficacement la maladie et donneront aux patients beaucoup plus de temps sans maladie. En effet, certaines sociétés de biotechnologie ont déjà développé de nouveaux médicaments pour tenter d’y parvenir et prévoient de les évaluer très prochainement chez l’homme – pour en savoir plus, consultez le Cartes postales de Palm Springs.

L'un des principaux objectifs du Enroll-HD est de soutenir ces essais cliniques de nouveaux médicaments développés spécifiquement pour la MH en aidant à construire l'infrastructure nécessaire pour réaliser des essais cliniques aussi rapidement et intelligemment que possible.