Das Ziel einer klinischen Studie besteht darin, zu testen, ob eine mögliche Behandlung das Fortschreiten der Krankheit verlangsamt. Abbildung 1 veranschaulicht den hypothetischen Bereich der zukünftigen Progression in einem Ergebnismaß bei allen potenziellen Freiwilligen (höhere Werte bedeuten eine stärkere Krankheitsprogression). Wir betonen, dass diese Entwicklung in der Zukunft stattfindet und zum Zeitpunkt der Studieneinschreibung noch nicht zu beobachten ist.

Abbildung 1

Für viele potenzielle Teilnehmer würde es im Verlauf der Studie kaum oder gar keine klar messbaren Fortschritte geben, unabhängig davon, ob sie die aktive Behandlung der Studie erhalten oder nicht. Bei den beiden Besuchen in diesem Beispiel schwankt die Änderungsrate der einzelnen Teilnehmer von Besuch zu Besuch. Diese Schwankung ist größtenteils auf das „Rauschen“ innerhalb des Signal-Rausch-Verhältnisses zurückzuführen, das im Abschnitt „Nutzung von Beobachtungsdaten zur Information über das Design klinischer Studien“ erläutert wird. Dieses Rauschen ist häufig auf eine Kombination aus inkonsistenter Messtechnik (z. B. Wechsel des Arztes/Beurteilers) und zufälligen, tatsächlichen Schwankungen des Ergebnisses von Tag zu Tag zurückzuführen. Wenn es ohne Behandlung nur eine geringe konsistente Progression (d. h. ein Signal) im Vergleich zum Rauschen in der Messung gibt, wird es sehr schwierig oder unmöglich sein zu messen, ob die Behandlung einen Einfluss hat. Es ist wichtig zu beachten, dass wir im Allgemeinen davon ausgehen, dass eine erfolgreiche Behandlung das Fortschreiten der Krankheit verlangsamt oder sogar stoppt, jedoch nicht zu einer Verbesserung im Verhältnis zur Schwere der Erkrankung zum Zeitpunkt des Studieneintritts führt.

In diesem Beispiel sind fast alle Informationen darüber, ob eine Behandlung eine Wirkung hat, auf Ergebnisunterschiede zwischen randomisierter Behandlung und Kontrolle bei den in Abbildung 2 rot hervorgehobenen Behandlungen zurückzuführen. Die klinische Studie könnte viel effizienter und mit weniger Teilnehmern durchgeführt werden, wenn wir dies tun würden konnte zunächst überprüfen, ob nur diejenigen mit rotem Verlauf registriert werden sollten.

Figur 2

Wir können natürlich nicht mit Gewissheit sagen, wie sich die potenziellen Teilnehmer künftig unbehandelt entwickeln werden. Allerdings können wir möglicherweise vorhersagen, welche Teilnehmer aufgrund ihrer aktuellen Merkmale (Risikofaktoren) mit größerer Wahrscheinlichkeit Fortschritte machen werden. Die statistische Modellierung von Längsschnittdaten aus Beobachtungsstudien wie Enroll-HD ermöglicht es uns, solche Merkmale zu identifizieren und das Ausmaß ihres Einflusses auf den zukünftigen Verlauf abzuschätzen.

Klinische Studien könnten effizienter gestaltet werden, wenn Schwellenwerte von Risikomerkmalen als Aufnahmekriterien verwendet würden, um nach Personen zu suchen, bei denen ein hohes Risiko für eine messbare Progression besteht (Abbildung 3). Dies wird als Registrierungsanreicherung bezeichnet.

Figur 3

Da wir die Zukunft nicht perfekt vorhersagen können, wird keine Anreicherungsstrategie vollständig wirksam sein, um diejenigen mit geringer zukünftiger Progression auszusortieren (in Abbildung 3 sind immer noch ein paar schwarze Progressionslinien zu sehen). Allerdings wird die durchschnittliche Menge an informativen Daten, die pro Teilnehmer beigesteuert werden, in der angereicherten Stichprobe viel höher sein.

Die Abbildungen 1 bis 3 stellen die Pools potenzieller Teilnehmer dar und nicht die endgültige Gruppe von Teilnehmern an einer Studie. Die Anreicherung führt zu einem kleineren Pool potenzieller Teilnehmer, aber die Anzahl der Teilnehmer, die aus diesem Pool für die Teilnahme an der Studie ausgewählt werden müssen, ist viel geringer als die erforderliche Anzahl, wenn keine Anreicherungsstrategie angewendet wird.

Wir müssen betonen, dass die Idee der Anreicherung entscheidend von der Annahme abhängt, dass der Schweregrad der Erkrankung in der angereicherten Probe auf einem geeigneten Niveau liegt, auf das der in der Studie getestete Behandlungsmechanismus abzielt. Diese Annahme muss sorgfältig geprüft werden. Eine schnelle unbehandelte Progression hat keinen Wert, wenn sie bei Personen auftritt, die zu krank sind, um von der Behandlung zu profitieren. Vor diesem Hintergrund stellen wir fest, dass die hier beschriebenen Techniken verwendet werden können, um die am besten geeignete Aufnahmegruppe für eine vorgeschlagene Behandlung auszuwählen, auch wenn die am besten geeignete Gruppe nicht die Gruppe mit der schnellsten Progression ist.