{"id":9941,"date":"2021-11-09T13:33:42","date_gmt":"2021-11-09T18:33:42","guid":{"rendered":"https:\/\/platform.enroll-hd.org\/?page_id=9941"},"modified":"2022-01-19T15:09:46","modified_gmt":"2022-01-19T20:09:46","slug":"age-and-cag-length-in-hd-data-analysis","status":"publish","type":"page","link":"https:\/\/www.enroll-hd.org\/it\/for-researchers\/analyzing-data\/age-and-cag-length-in-hd-data-analysis\/","title":{"rendered":"Et\u00e0 e lunghezza CAG nell&#039;analisi dei dati HD"},"content":{"rendered":"<style>.elementor-9941 .elementor-element.elementor-element-c43db38 .jeg-elementor-kit.jkit-button{text-align:center;}.elementor-9941 .elementor-element.elementor-element-c43db38 .jeg-elementor-kit.jkit-button .jkit-button-wrapper{padding:0px 0px 0px 0px;font-family:var( --e-global-typography-6cb29b0-font-family ), Sans-serif;font-size:var( --e-global-typography-6cb29b0-font-size );font-weight:var( --e-global-typography-6cb29b0-font-weight );line-height:var( 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class=\"elementor-container elementor-column-gap-default\">\n\t\t\t\t\t<div class=\"elementor-column elementor-col-100 elementor-top-column elementor-element elementor-element-18a6d3d\" data-id=\"18a6d3d\" data-element_type=\"column\" data-e-type=\"column\">\n\t\t\t<div class=\"elementor-widget-wrap elementor-element-populated\">\n\t\t\t\t\t\t<div class=\"elementor-element elementor-element-6b9acd4 elementor-widget elementor-widget-heading\" data-id=\"6b9acd4\" data-element_type=\"widget\" data-e-type=\"widget\" data-widget_type=\"heading.default\">\n\t\t\t\t<div class=\"elementor-widget-container\">\n\t\t\t\t\t<h2 class=\"elementor-heading-title elementor-size-default\">Et\u00e0 e lunghezza CAG nell&#039;analisi dei dati HD<\/h2>\t\t\t\t<\/div>\n\t\t\t\t<\/div>\n\t\t\t\t<div class=\"elementor-element elementor-element-7a93c61 elementor-widget elementor-widget-heading\" data-id=\"7a93c61\" data-element_type=\"widget\" data-e-type=\"widget\" data-widget_type=\"heading.default\">\n\t\t\t\t<div class=\"elementor-widget-container\">\n\t\t\t\t\t<h5 class=\"elementor-heading-title elementor-size-default\">Come tenere conto dell&#039;et\u00e0 e del CAG nell&#039;analisi statistica dei dati MH.<\/h5>\t\t\t\t<\/div>\n\t\t\t\t<\/div>\n\t\t\t\t<div class=\"elementor-element elementor-element-b673a94 elementor-widget elementor-widget-text-editor\" data-id=\"b673a94\" data-element_type=\"widget\" data-e-type=\"widget\" data-widget_type=\"text-editor.default\">\n\t\t\t\t<div class=\"elementor-widget-container\">\n\t\t\t\t\t\t\t\t\t<p><strong><em>Introduzione<\/em><\/strong><\/p><p>La MH si sviluppa nel tempo con segni e sintomi che compaiono tipicamente nella mezza et\u00e0 (Ross et al. 2014). La tempistica dei segni e dei sintomi della MH \u00e8 fortemente correlata alla lunghezza del CAG (Figura 1), con lunghezze maggiori associate all&#039;et\u00e0 di esordio pi\u00f9 giovane (Lee et al. 2012). Di conseguenza, <strong>et\u00e0<\/strong> e <strong>Lunghezza CAG<\/strong> sono considerazioni chiave in quasi tutte le analisi MH. Questo articolo discute diverse questioni relative all'et\u00e0 e alla CAG che un ricercatore potrebbe voler prendere in considerazione prima di iniziare l'analisi dei set di dati osservativi sulla MH, come Enroll-HD (Landwehrmeyer et al. 2016).<\/p><p>La relazione tra et\u00e0 e CAG \u00e8 una considerazione in quasi tutte le analisi sulla MH, ma i dettagli su come et\u00e0 e CAG sono <em>trattato<\/em> nei modelli statistici dipende dal contesto. Qui ci concentriamo sui contesti di un&#039;analisi trasversale e di un&#039;analisi longitudinale.<\/p><p><img decoding=\"async\" class=\"alignnone wp-image-9943\" src=\"http:\/\/enroll-hd.org\/wp-content\/uploads\/2021\/11\/age-at-motor-diagnosis-cag-analyzing.png\" alt=\"\" width=\"500\" height=\"297\" srcset=\"https:\/\/www.enroll-hd.org\/wp-content\/uploads\/2021\/11\/age-at-motor-diagnosis-cag-analyzing.png 752w, https:\/\/www.enroll-hd.org\/wp-content\/uploads\/2021\/11\/age-at-motor-diagnosis-cag-analyzing-300x178.png 300w\" sizes=\"(max-width: 500px) 100vw, 500px\" \/><\/p><p><strong><em>Figura 1. <\/em><\/strong><em>L&#039;associazione tra lunghezza CAG ed et\u00e0 alla diagnosi motoria.<\/em><\/p><p><strong><em>Analisi trasversale<\/em><\/strong><\/p><p>L'analisi trasversale utilizza variabili raccolte in un singolo momento o visita. Un singolo momento comunemente utilizzato \u00e8 la visita all'ingresso nello studio (cio\u00e8 la Baseline).<\/p><p>Quando sono presenti pi\u00f9 punti temporali per partecipante, come nel database Enroll-HD, tutte le visite tranne quella al punto temporale di interesse vengono ignorate. Sebbene alcuni dati non vengano utilizzati, ci\u00f2 che si ottiene in un&#039;analisi trasversale \u00e8 la semplicit\u00e0. La maggior parte dei metodi statistici standard, come la regressione multipla convenzionale, sono destinati all&#039;analisi trasversale.<\/p><p>Concentrarsi su un singolo momento temporale, come l'ingresso nello studio, evita il problema dell'abbandono nel tempo, il che spesso significa che l'analisi massimizza il numero di osservazioni (partecipanti). L'analisi trasversale \u00e8 appropriata anche per esaminare gli effetti a lungo termine della MH (a seconda delle caratteristiche del campione di studio). La progressione dell'MH \u00e8 relativamente lenta, con una media di 15 anni dall'esordio motorio alla morte (Keum et al. 2017), quindi il tempo trascorso per gli HDGEC fino all'ingresso nello studio \u00e8 spesso molto maggiore del tempo in cui le persone vengono osservate nello studio. Ci\u00f2 significa che le informazioni sulla progressione a lungo termine vengono spesso raccolte dalle variabili misurate all\u2019ingresso nello studio e meno dal cambiamento a breve termine all\u2019interno dello studio.<\/p><p>Ricerche recenti suggeriscono che la lunghezza della ripetizione CAG \u00e8 dinamica, continua ad espandersi a livello cellulare e alla fine innesca un meccanismo che causa la morte cellulare (Hong et al. 2020). A questo scopo sono importanti gli studi trasversali <strong>espansione somatica<\/strong> perch\u00e9 l&#039;unico paragone da fare \u00e8 <em>fra<\/em> persone, e in tali confronti devono essere prese in considerazione le differenze nell\u2019entit\u00e0 e nella durata dell\u2019esposizione agli effetti tossici dell\u2019mHTT. Le persone entrano in uno studio con una variet\u00e0 di tempi di esposizione indicizzati in base all&#039;et\u00e0 all&#039;ingresso e una variet\u00e0 di entit\u00e0 della malattia indicizzate in base alla lunghezza CAG ereditata. \u00c8 fondamentale tenere conto di queste differenze tra le persone per evitare confusione e fornire condizioni di parit\u00e0 per il confronto delle variabili di interesse.<\/p><p>Un obiettivo comune di un\u2019analisi trasversale \u00e8 esaminare la misura in cui una variabile \u00e8 correlata alla progressione della malattia. Ad esempio, nella ricerca di nuovi biomarcatori fluidi (ad esempio, una sostanza misurata nel liquido cerebrospinale), \u00e8 comune esaminare come i livelli di un biomarcatore variano in base all&#039;et\u00e0 e alla lunghezza della CAG all&#039;ingresso nello studio (Leoni et al. 2013). L\u2019et\u00e0 e la durata della CAG vengono utilizzati come indicatori di progressione e vengono inseriti nei modelli statistici in vari modi. L\u2019interazione tra et\u00e0 e lunghezza CAG \u00e8 importante per l\u2019indicizzazione della progressione (Langbehn, Hayden e Paulsen 2010), e quindi il termine prodotto\u2014<strong>CAP<\/strong>\u2014viene spesso inserito come predittore (come in una regressione multipla) insieme agli effetti principali (variabili individuali).<\/p>\t\t\t\t\t\t\t\t<\/div>\n\t\t\t\t<\/div>\n\t\t\t\t<div class=\"elementor-element elementor-element-a3120e7 elementor-widget elementor-widget-text-editor\" data-id=\"a3120e7\" data-element_type=\"widget\" data-e-type=\"widget\" data-widget_type=\"text-editor.default\">\n\t\t\t\t<div class=\"elementor-widget-container\">\n\t\t\t\t\t\t\t\t\t<p><strong><em>Prodotto CAG-et\u00e0 (CAP)<\/em><\/strong><\/p><p>Per semplificare la modellazione, l&#039;effetto combinato di et\u00e0 e CAG \u00e8 stato catturato nel file <strong>Prodotto CAG-Et\u00e0 (CAP)<\/strong> (Penney et al. 1997; Langbehn, Hayden e Paulsen 2010; Zhang et al. 2011). CAP ha la forma generale di <strong><em>CAP = (Et\u00e0 all&#039;ingresso nello studio) \u22c5 (CAG \u2013 L) \/ K<\/em><\/strong>, Dove <strong><em>l<\/em>\u00a0<\/strong> \u00e8 una costante di centratura e <strong><em>K<\/em><\/strong>\u00a0\u00e8 una costante di scala.<\/p><p>Sulla base dell'ampia analisi di Warner et al. (2020), la CAP preferita ha <strong><em>L = 30<\/em><\/strong>\u00a0e <strong><em>K = 6,49<\/em><\/strong>, dando <em><strong>CAP = (Et\u00e0 all&#039;ingresso nello studio) \u22c5 (CAG-30) \/ 6,49<\/strong><\/em>. Questa formula \u00e8 standardizzata in modo tale che CAP = 100 all&#039;et\u00e0 prevista per la diagnosi. Tuttavia, in varie analisi sono stati e vengono utilizzati valori costanti e di scala diversi. Nello specifico, il CAP sviluppato con il database PREDICT-HD da Zhang et al. (2011) utilizza <em><strong>L = 33,66<\/strong><\/em> e <em><strong>K = 1<\/strong><\/em>, affinch\u00e9 <em><strong>CAP = (Et\u00e0 all&#039;ingresso nello studio) \u22c5 (CAG \u2013 33,66)<\/strong><\/em>. La CAP sviluppata da Penney et al. usi <em><strong>L = 35,5<\/strong><\/em>\u00a0e <em><strong>K = 1<\/strong><\/em>, affinch\u00e9 <strong><em>CAP = (Et\u00e0 all&#039;ingresso nello studio) \u22c5 (CAG \u2013 35,5)<\/em><\/strong>.<\/p><p>Il vantaggio del CAP \u00e8 che si tratta di un punteggio di progressione singolo e pu\u00f2 essere incluso come predittore in un modello di regressione multipla insieme a variabili di aggiustamento, come il sesso, che l&#039;analista ritiene importante controllare. Ad esempio, un analista potrebbe stimare il coefficiente di regressione del CAP prevedendo un biomarcatore fluido che controlla il sesso. Un coefficiente CAP significativo in questo esempio suggerisce una relazione statisticamente affidabile tra la progressione e l&#039;aggiustamento del biomarcatore per essere di sesso femminile o maschile.<\/p><p>L&#039;uso della CAP come punteggio continuo nell&#039;esempio sopra \u00e8 applicabile solo quando i partecipanti hanno un tratto CAG espanso (principalmente 40 o pi\u00f9 ripetizioni). Il CAP \u00e8 irrilevante per le persone che rientrano nel normale intervallo di ripetizioni CAG e non \u00e8 definito. Tuttavia, sono state pubblicate diverse analisi sulla MH in cui le persone che hanno un CAG espanso vengono confrontate con quelle che non lo hanno (ad es., membri della famiglia non affetti o controlli della comunit\u00e0). Uno dei motivi di questo confronto \u00e8 determinare la tempistica dei primi segni e sintomi della MH (Paulsen et al. 2014; Tabrizi et al. 2013).<\/p><p>La durata della malattia significa che gli individui manifesti possono essere raggruppati in categorie di punteggio CAP che riflettono gli stadi precoce, medio e tardivo della malattia.<\/p><p>Ad esempio, Zhang et al. (2011) utilizzano le seguenti soglie per classificare gli stadi della malattia utilizzando la loro versione del CAP: Precoce = &lt;290; Met\u00e0 = 290-367; Fine = &gt;367.\u00a0<\/p><p>Quando si utilizza il metodo preferito di Warner et al. (2020) CAP (<em><strong>L = 30, K = 6,49<\/strong><\/em>) l&#039;analista pu\u00f2 utilizzare i quartili per la distribuzione Enroll-HD per i partecipanti a piena penetrazione (<em><strong>CAG \u2265 40<\/strong><\/em>), che sono i 25<sup>th<\/sup> e 75<sup>th<\/sup> percentili di 88 e 119 (Enroll-HD PDS4; versione v2018-10-R3). Pertanto i gruppi verrebbero definiti come &lt;88, 88-119, &gt;119. \u00c8 necessario svolgere ulteriore lavoro per stabilire punti di taglio ottimali.<\/p>\t\t\t\t\t\t\t\t<\/div>\n\t\t\t\t<\/div>\n\t\t\t\t<div class=\"elementor-element elementor-element-6253a43 elementor-widget elementor-widget-text-editor\" data-id=\"6253a43\" data-element_type=\"widget\" data-e-type=\"widget\" data-widget_type=\"text-editor.default\">\n\t\t\t\t<div class=\"elementor-widget-container\">\n\t\t\t\t\t\t\t\t\t<p><strong><em>Analisi longitudinale<\/em><\/strong><\/p><p>La maggior parte dei database di osservazione della MH prevedono visite ripetute per almeno una parte dei partecipanti; \u00e8 illustrata la disponibilit\u00e0 dei dati longitudinali in Enroll-HD (Figura 2). Quando la stessa persona viene misurata nel tempo in visite ricorrenti, ci riferiamo ai suoi dati come longitudinali.<\/p><p>L\u2019analisi longitudinale ha il netto vantaggio rispetto all\u2019analisi trasversale di esaminare come i processi si evolvono nel tempo su base interna al partecipante. La tipica analisi trasversale \u00e8 retrospettiva per quanto riguarda la progressione in quanto pu\u00f2 solo dedurre i risultati della progressione fino al momento di interesse (ad esempio, l&#039;ingresso nello studio). Un&#039;analisi longitudinale \u00e8 prospettica, poich\u00e9 possiamo esaminare la progressione mentre si svolge nel tempo. I dati longitudinali sono considerati cruciali per fornire prove a sostegno di causa ed effetto, motivo per cui gli studi clinici cardine sono di natura longitudinale (vedi \u201c<a href=\"https:\/\/www.enroll-hd.org\/it\/for-researchers\/analyzing-data\/using-observational-data-to-inform-clinical-trial-design\/\"><em>Utilizzo dei dati osservazionali per la progettazione di studi clinici<\/em><\/a><em>&quot; <\/em>per ulteriori informazioni). Inoltre, un&#039;analisi longitudinale presuppone un&#039;analisi trasversale perch\u00e9 la prima visita della traiettoria longitudinale \u00e8 la visita all&#039;ingresso nello studio. Pertanto, sono disponibili tutti i risultati dell&#039;analisi trasversale pi\u00f9 i risultati prospettici unici dell&#039;analisi longitudinale.<\/p><p><img decoding=\"async\" class=\"alignnone wp-image-9944 size-large\" src=\"http:\/\/enroll-hd.org\/wp-content\/uploads\/2021\/11\/participants-visits-analyzing-1024x640.png\" alt=\"\" width=\"800\" height=\"500\" srcset=\"https:\/\/www.enroll-hd.org\/wp-content\/uploads\/2021\/11\/participants-visits-analyzing-1024x640.png 1024w, https:\/\/www.enroll-hd.org\/wp-content\/uploads\/2021\/11\/participants-visits-analyzing-300x188.png 300w, https:\/\/www.enroll-hd.org\/wp-content\/uploads\/2021\/11\/participants-visits-analyzing-768x480.png 768w, https:\/\/www.enroll-hd.org\/wp-content\/uploads\/2021\/11\/participants-visits-analyzing-1536x960.png 1536w, https:\/\/www.enroll-hd.org\/wp-content\/uploads\/2021\/11\/participants-visits-analyzing-2048x1280.png 2048w\" sizes=\"(max-width: 800px) 100vw, 800px\" \/><\/p><p><strong><em>Figura 2. Disponibilit\u00e0 dei dati longitudinali in Enroll-HD<\/em><\/strong><em> <strong>PDS5<\/strong> (versione 2020-10-R1).<\/em> <em>I partecipanti contano in base al numero massimo di visite Enroll-HD (solo visite di riferimento e di follow-up; visite non programmate e contatti telefonici esclusi).<\/em> Campione completo rappresentato (N = 21.116; N mancante = 0).<\/p><p>Nella ricerca sulla MH, l\u2019analisi longitudinale \u00e8 stata utilizzata per descrivere la storia naturale della malattia, in particolare il modello (o la traiettoria) delle variabili cliniche chiave nel tempo (Langbehn et al. 2019; Long et al. 2014; Paulsen, Smith e Long 2013). L\u2019analisi longitudinale \u00e8 stata utilizzata anche per esaminare la tempistica di eventi fondamentali, come l\u2019et\u00e0 alla diagnosi motoria per diverse espansioni CAG (Long e Mills 2018).<\/p><p>Insieme all\u2019ulteriore visione prospettica di un\u2019analisi longitudinale arriva una maggiore complessit\u00e0. Le osservazioni ripetute della stessa persona saranno correlate e il numero di osservazioni varier\u00e0 a causa delle persone che si uniranno allo studio in momenti diversi nella storia (iscrizione distante rispetto a quella recente). Queste caratteristiche devono essere prese in considerazione con metodi statistici avanzati, come i modelli misti lineari per dati longitudinali (Verbeke e Molenberghs 2009).<\/p><p>Similmente a un&#039;analisi trasversale, un&#039;analisi longitudinale pu\u00f2 utilizzare gruppi CAP o CAP continui. Ad esempio, un analista potrebbe voler esaminare come un biomarcatore fluido cambia nel tempo in base alla CAP all&#039;ingresso nello studio. Le informazioni retrospettive trasversali sul biomarcatore e sulla progressione possono essere esaminate con un&#039;analisi dell&#039;intercetta (analisi del punto di partenza), che si concentra sulla prima visita all&#039;ingresso nello studio. Inoltre, informazioni future sul biomarcatore e sulla progressione possono essere apprese con un&#039;analisi della pendenza (analisi del cambiamento), che si concentra sul cambiamento nel corso delle visite ripetute.<\/p><p>La selezione di una metrica temporale nell'analisi longitudinale \u00e8 importante. Vari studi hanno dimostrato che la traiettoria di molte variabili cliniche della MH nell\u2019intero arco della vita adulta non \u00e8 lineare. La Figura 3 mostra un esempio dell'UHDRS composito (cUHDRS) tracciato nel tempo. Come altro esempio, i segni motori medi di una coorte con CAG = 42 inizieranno a 0 (normale) o molto vicino quando le persone hanno circa 20 anni, poi aumenteranno leggermente nel corso degli anni successivi, e poi aumenteranno bruscamente appena prima dell\u2019inizio della diagnosi motoria (Langbehn et al. 2019; Long et al. 2014; Paulsen et al. 2014). Se si utilizza l\u2019et\u00e0 come metrica temporale, allora dovrebbero essere utilizzati metodi per gestire traiettorie non lineari, come i polinomi dell\u2019et\u00e0 (Long e Ryoo 2010) o i termini spline (Long e Mills 2018).<\/p><p><img loading=\"lazy\" decoding=\"async\" class=\"alignnone wp-image-9945 size-large\" src=\"http:\/\/enroll-hd.org\/wp-content\/uploads\/2021\/11\/cuhdrs-age-analyzing-1024x682.png\" alt=\"\" width=\"800\" height=\"533\" srcset=\"https:\/\/www.enroll-hd.org\/wp-content\/uploads\/2021\/11\/cuhdrs-age-analyzing-1024x682.png 1024w, https:\/\/www.enroll-hd.org\/wp-content\/uploads\/2021\/11\/cuhdrs-age-analyzing-300x200.png 300w, https:\/\/www.enroll-hd.org\/wp-content\/uploads\/2021\/11\/cuhdrs-age-analyzing-768x512.png 768w, https:\/\/www.enroll-hd.org\/wp-content\/uploads\/2021\/11\/cuhdrs-age-analyzing.png 1430w\" sizes=\"(max-width: 800px) 100vw, 800px\" \/><\/p><p><strong><em>Figura 3.<\/em><\/strong><em> <strong>Variazione dei punteggi compositi UHDRS (cUHDRS) nel tempo negli HDGEC e negli individui sani di controllo.<\/strong> Dati derivati da Enroll-HD PDS4; rilasciare v2018-10-R3.<\/em><\/p><p>\u00c8 interessante notare che quando si esamina il cambiamento per la CAP o per i gruppi CAP, spesso \u00e8 sufficiente utilizzare un modello lineare. Ricordiamo che i gruppi CAP iniziale-medio-tardivo suddividono l'intervallo CAP. All\u2019interno di ciascuna ripartizione della CAP, il cambiamento nell\u2019arco di pochi anni \u00e8 relativamente lineare. Pertanto ciascun gruppo CAP pu\u00f2 essere trattato come un pezzo lineare e quando tutti i pezzi sono concatenati fianco a fianco il cambiamento in tutte le fasi sar\u00e0 non lineare, ma il cambiamento all'interno di una fase sar\u00e0 lineare.<\/p><p>Nell&#039;analisi longitudinale con CAP o gruppi CAP si raccomanda di utilizzare come metrica temporale il tempo trascorso dall&#039;ingresso nello studio (in anni o mesi). Il tempo 0 \u00e8 la visita all&#039;ingresso, che riconosce che il CAP tiene conto della progressione fino all&#039;ingresso nello studio. La progressione esaminata nell&#039;analisi longitudinale \u00e8 solo la progressione osservata durante lo studio e non la progressione dalla nascita.<\/p><p>Infine, l\u2019analisi della tempistica degli eventi fondamentali spesso si basa sull\u2019utilizzo di un particolare sottoinsieme di partecipanti, come ad esempio un sottoinsieme che non ha ancora ricevuto una diagnosi motoria. L&#039;analisi della sopravvivenza viene spesso utilizzata per esaminare se la durata dall&#039;ingresso nello studio a un evento fondamentale come la diagnosi motoria pu\u00f2 essere prevista dal CAP o da altre variabili misurate all&#039;ingresso nello studio (Long e Paulsen 2015; Long et al. 2017).<\/p><p>Le informazioni variabili utilizzate in un&#039;analisi di sopravvivenza sono l&#039;ora dell&#039;evento, o l&#039;ultima ora registrata nello studio per coloro che non hanno vissuto l&#039;evento, e la variabile predittrice all&#039;ingresso nello studio. Sebbene tutte le variabili fondamentali vengano raccolte in tutte le visite, le informazioni aggiuntive spesso non vengono utilizzate. Inoltre, vengono solitamente esclusi dall\u2019analisi i partecipanti che hanno gi\u00e0 avuto l\u2019evento di interesse (come la diagnosi motoria) prima di arruolarsi nello studio. Tale filtraggio pu\u00f2 essere giustificato se le persone e\/o le osservazioni vengono escluse in modo casuale in modo che le informazioni rimanenti siano rappresentative delle informazioni omesse. Ma esistono scenari in cui il filtraggio pu\u00f2 portare a distorsioni nei risultati. I metodi statistici per massimizzare l\u2019uso di tutti i dati disponibili continuano a essere sviluppati (vedi Long e Mills 2018) e l\u2019analista \u00e8 incoraggiato a riflettere sulle implicazioni di qualsiasi filtraggio del database.<\/p>\t\t\t\t\t\t\t\t<\/div>\n\t\t\t\t<\/div>\n\t\t\t\t<div class=\"elementor-element elementor-element-91e5868 elementor-widget elementor-widget-spacer\" data-id=\"91e5868\" data-element_type=\"widget\" data-e-type=\"widget\" data-widget_type=\"spacer.default\">\n\t\t\t\t<div class=\"elementor-widget-container\">\n\t\t\t\t\t\t\t<div class=\"elementor-spacer\">\n\t\t\t<div class=\"elementor-spacer-inner\"><\/div>\n\t\t<\/div>\n\t\t\t\t\t\t<\/div>\n\t\t\t\t<\/div>\n\t\t\t\t<div class=\"elementor-element elementor-element-1dfcaed elementor-widget elementor-widget-text-editor\" data-id=\"1dfcaed\" data-element_type=\"widget\" data-e-type=\"widget\" data-widget_type=\"text-editor.default\">\n\t\t\t\t<div class=\"elementor-widget-container\">\n\t\t\t\t\t\t\t\t\t<p><strong><em>Riferimenti<\/em><\/strong><\/p><p>Hong, PE, ME MacDonald, VC Wheeler, L. 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