{"id":9941,"date":"2021-11-09T13:33:42","date_gmt":"2021-11-09T18:33:42","guid":{"rendered":"https:\/\/platform.enroll-hd.org\/?page_id=9941"},"modified":"2022-01-19T15:09:46","modified_gmt":"2022-01-19T20:09:46","slug":"age-and-cag-length-in-hd-data-analysis","status":"publish","type":"page","link":"https:\/\/www.enroll-hd.org\/es\/for-researchers\/analyzing-data\/age-and-cag-length-in-hd-data-analysis\/","title":{"rendered":"Edad y longitud CAG en an\u00e1lisis de datos HD"},"content":{"rendered":"<style>.elementor-9941 .elementor-element.elementor-element-c43db38 .jeg-elementor-kit.jkit-button{text-align:center;}.elementor-9941 .elementor-element.elementor-element-c43db38 .jeg-elementor-kit.jkit-button .jkit-button-wrapper{padding:0px 0px 0px 0px;font-family:var( --e-global-typography-6cb29b0-font-family ), Sans-serif;font-size:var( --e-global-typography-6cb29b0-font-size );font-weight:var( --e-global-typography-6cb29b0-font-weight );line-height:var( 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class=\"elementor-container elementor-column-gap-default\">\n\t\t\t\t\t<div class=\"elementor-column elementor-col-100 elementor-top-column elementor-element elementor-element-18a6d3d\" data-id=\"18a6d3d\" data-element_type=\"column\" data-e-type=\"column\">\n\t\t\t<div class=\"elementor-widget-wrap elementor-element-populated\">\n\t\t\t\t\t\t<div class=\"elementor-element elementor-element-6b9acd4 elementor-widget elementor-widget-heading\" data-id=\"6b9acd4\" data-element_type=\"widget\" data-e-type=\"widget\" data-widget_type=\"heading.default\">\n\t\t\t\t<div class=\"elementor-widget-container\">\n\t\t\t\t\t<h2 class=\"elementor-heading-title elementor-size-default\">Edad y longitud CAG en an\u00e1lisis de datos HD<\/h2>\t\t\t\t<\/div>\n\t\t\t\t<\/div>\n\t\t\t\t<div class=\"elementor-element elementor-element-7a93c61 elementor-widget elementor-widget-heading\" data-id=\"7a93c61\" data-element_type=\"widget\" data-e-type=\"widget\" data-widget_type=\"heading.default\">\n\t\t\t\t<div class=\"elementor-widget-container\">\n\t\t\t\t\t<h5 class=\"elementor-heading-title elementor-size-default\">C\u00f3mo tener en cuenta la edad y el CAG en el an\u00e1lisis estad\u00edstico de datos de EH.<\/h5>\t\t\t\t<\/div>\n\t\t\t\t<\/div>\n\t\t\t\t<div class=\"elementor-element elementor-element-b673a94 elementor-widget elementor-widget-text-editor\" data-id=\"b673a94\" data-element_type=\"widget\" data-e-type=\"widget\" data-widget_type=\"text-editor.default\">\n\t\t\t\t<div class=\"elementor-widget-container\">\n\t\t\t\t\t\t\t\t\t<p><strong><em>Antecedentes<\/em><\/strong><\/p><p>La EH se desarrolla con el tiempo y los signos y s\u00edntomas suelen aparecer en la mediana edad (Ross et al. 2014). El momento de aparici\u00f3n de los signos y s\u00edntomas de la EH est\u00e1 fuertemente relacionado con la longitud del CAG (Figura 1), y las longitudes m\u00e1s largas se asocian con una edad de inicio m\u00e1s temprana (Lee et al. 2012). Como consecuencia, <strong>edad<\/strong> e <strong>Longitud del CAG<\/strong> son consideraciones clave en casi todos los an\u00e1lisis de HD. Este art\u00edculo analiza varias cuestiones relacionadas con la edad y el CAG que un investigador podr\u00eda querer considerar antes de comenzar el an\u00e1lisis de conjuntos de datos observacionales de HD, como Enroll-HD (Landwehrmeyer et al. 2016).<\/p><p>La relaci\u00f3n entre la edad y el CAG es una consideraci\u00f3n en casi todos los an\u00e1lisis de EH, pero los detalles de c\u00f3mo se relacionan la edad y el CAG <em>tratado<\/em> en los modelos estad\u00edsticos depende del contexto. Aqu\u00ed nos centramos en los contextos de un an\u00e1lisis transversal y un an\u00e1lisis longitudinal.<\/p><p><img decoding=\"async\" class=\"alignnone wp-image-9943\" src=\"http:\/\/enroll-hd.org\/wp-content\/uploads\/2021\/11\/age-at-motor-diagnosis-cag-analyzing.png\" alt=\"\" width=\"500\" height=\"297\" srcset=\"https:\/\/www.enroll-hd.org\/wp-content\/uploads\/2021\/11\/age-at-motor-diagnosis-cag-analyzing.png 752w, https:\/\/www.enroll-hd.org\/wp-content\/uploads\/2021\/11\/age-at-motor-diagnosis-cag-analyzing-300x178.png 300w\" sizes=\"(max-width: 500px) 100vw, 500px\" \/><\/p><p><strong><em>Figura 1. <\/em><\/strong><em>La asociaci\u00f3n entre la longitud del CAG y la edad en el momento del diagn\u00f3stico motor.<\/em><\/p><p><strong><em>An\u00e1lisis transversal<\/em><\/strong><\/p><p>El an\u00e1lisis transversal utiliza variables que se recopilan en un \u00fanico momento o visita. Un momento \u00fanico com\u00fanmente utilizado es la visita al inicio del estudio (es decir, la visita inicial).<\/p><p>Cuando hay m\u00faltiples momentos por participante, como en la base de datos Enroll-HD, se ignoran todas las visitas excepto la del momento de inter\u00e9s. Aunque algunos datos no se utilizan, lo que se gana con un an\u00e1lisis transversal es la simplicidad. La mayor\u00eda de los m\u00e9todos estad\u00edsticos est\u00e1ndar, como la regresi\u00f3n m\u00faltiple convencional, est\u00e1n destinados al an\u00e1lisis transversal.<\/p><p>Centrarse en un \u00fanico momento, como el ingreso al estudio, evita el problema del abandono con el tiempo, lo que a menudo significa que el an\u00e1lisis maximiza el n\u00famero de observaciones (participantes). El an\u00e1lisis transversal tambi\u00e9n es apropiado para examinar los efectos a largo plazo de la HD (dependiendo de las caracter\u00edsticas de la muestra del estudio). La progresi\u00f3n de la EH es relativamente lenta, con un promedio de 15 a\u00f1os desde el inicio motor hasta la muerte (Keum et al. 2017), por lo que el tiempo transcurrido para los HDGEC hasta el ingreso en el estudio suele ser mucho mayor que el tiempo que las personas son observadas en el estudio. Esto significa que la informaci\u00f3n sobre la progresi\u00f3n a largo plazo a menudo se obtiene de variables medidas al inicio del estudio y menos del cambio a corto plazo dentro del estudio.<\/p><p>Investigaciones recientes sugieren que la longitud de las repeticiones de CAG es din\u00e1mica, contin\u00faa expandi\u00e9ndose a nivel celular y, finalmente, desencadena un mecanismo que causa la muerte celular (Hong et al. 2020). Para ello son importantes los estudios transversales de <strong>expansi\u00f3n som\u00e1tica<\/strong> porque la \u00fanica comparaci\u00f3n que se puede hacer es <em>entre<\/em> personas, y en dichas comparaciones se deben tener en cuenta las diferencias en la magnitud y duraci\u00f3n de la exposici\u00f3n a los efectos t\u00f3xicos del mHTT. Las personas ingresan a un estudio con una variedad de tiempos de exposici\u00f3n indexados por la edad al ingresar, y una variedad de magnitudes de enfermedades indexadas por la longitud CAG heredada. Es fundamental tener en cuenta estas diferencias entre las personas para evitar confusiones y proporcionar igualdad de condiciones para la comparaci\u00f3n de variables de inter\u00e9s.<\/p><p>Un objetivo com\u00fan de un an\u00e1lisis transversal es examinar hasta qu\u00e9 punto una variable est\u00e1 relacionada con la progresi\u00f3n de la enfermedad. Por ejemplo, en la b\u00fasqueda de nuevos biomarcadores l\u00edquidos (p. ej., una sustancia medida en el LCR), es com\u00fan examinar c\u00f3mo var\u00edan los niveles de un biomarcador seg\u00fan la edad y la longitud del CAG al ingresar al estudio (Leoni et al. 2013). La edad y la longitud del CAG se utilizan como indicadores de progresi\u00f3n y se introducen en los modelos estad\u00edsticos de diversas formas. La interacci\u00f3n de la edad y la longitud del CAG es importante para indexar la progresi\u00f3n (Langbehn, Hayden y Paulsen 2010), por lo que el t\u00e9rmino del producto:<strong>CAP<\/strong>\u2014a menudo se ingresa como un predictor (como en una regresi\u00f3n m\u00faltiple) junto con los efectos principales (variables individuales).<\/p>\t\t\t\t\t\t\t\t<\/div>\n\t\t\t\t<\/div>\n\t\t\t\t<div class=\"elementor-element elementor-element-a3120e7 elementor-widget elementor-widget-text-editor\" data-id=\"a3120e7\" data-element_type=\"widget\" data-e-type=\"widget\" data-widget_type=\"text-editor.default\">\n\t\t\t\t<div class=\"elementor-widget-container\">\n\t\t\t\t\t\t\t\t\t<p><strong><em>Producto CAG-Edad (CAP)<\/em><\/strong><\/p><p>Para simplificar el modelado, el efecto combinado de la edad y CAG se ha capturado en el <strong>Producto CAG-Edad (CAP)<\/strong> (Penney et al. 1997; Langbehn, Hayden y Paulsen 2010; Zhang et al. 2011). La CAP tiene la forma general de <strong><em>CAP = (Edad de ingreso al estudio) \u22c5 (CAG \u2013 L) \/ K<\/em><\/strong>, d\u00f3nde <strong><em>L<\/em>\u00a0<\/strong> es una constante de centrado y <strong><em>k<\/em><\/strong>\u00a0es una constante de escala.<\/p><p>Basado en el extenso an\u00e1lisis de Warner et al. (2020), la PAC preferida ha <strong><em>L = 30<\/em><\/strong>\u00a0e <strong><em>K = 6,49<\/em><\/strong>, donaci\u00f3n <em><strong>CAP = (Edad de ingreso al estudio) \u22c5 (CAG-30) \/ 6,49<\/strong><\/em>. Esta f\u00f3rmula est\u00e1 estandarizada de modo que CAP = 100 a la edad esperada de diagn\u00f3stico. Sin embargo, en diversos an\u00e1lisis se han utilizado y se utilizan diferentes valores constantes y de escala. En concreto, CAP desarrollado con la base de datos PREDICT-HD por Zhang et al. (2011) usos <em><strong>L = 33,66<\/strong><\/em> e <em><strong>k = 1<\/strong><\/em>, de modo que <em><strong>CAP = (Edad de ingreso al estudio) \u22c5 (CAG \u2013 33,66)<\/strong><\/em>. El CAP desarrollado por Penney et al. usos <em><strong>L = 35,5<\/strong><\/em>\u00a0e <em><strong>k = 1<\/strong><\/em>, de modo que <strong><em>CAP = (Edad de ingreso al estudio) \u22c5 (CAG \u2013 35,5)<\/em><\/strong>.<\/p><p>La ventaja de CAP es que es una puntuaci\u00f3n de progresi\u00f3n \u00fanica y puede incluirse como predictor en un modelo de regresi\u00f3n m\u00faltiple junto con variables de ajuste, como el sexo, que el analista considere importante controlar. Por ejemplo, un analista podr\u00eda estimar el coeficiente de regresi\u00f3n de CAP prediciendo un biomarcador fluido controlando el sexo. Un coeficiente CAP significativo en este ejemplo sugiere una relaci\u00f3n estad\u00edsticamente confiable entre la progresi\u00f3n y el ajuste del biomarcador por ser mujer o hombre.<\/p><p>El uso de CAP como puntuaci\u00f3n continua en el ejemplo anterior solo se aplica cuando los participantes tienen un tramo CAG ampliado (principalmente 40 o m\u00e1s repeticiones). CAP es irrelevante para personas en el rango normal de repetici\u00f3n CAG y no est\u00e1 definido. Sin embargo, hay varios an\u00e1lisis publicados de la EH en los que se compara a las personas que tienen un CAG ampliado con aquellas que no lo tienen (p. ej., familiares no afectados o controles comunitarios). Una raz\u00f3n para esta comparaci\u00f3n es determinar el momento en que aparecen los primeros signos y s\u00edntomas de la EH (Paulsen et al. 2014; Tabrizi et al. 2013).<\/p><p>La duraci\u00f3n de la enfermedad significa que los individuos manifiestos pueden agruparse en categor\u00edas de puntuaci\u00f3n CAP que reflejan las etapas temprana, media y tard\u00eda de la enfermedad.<\/p><p>Por ejemplo, Zhang et al. (2011) utilizan los siguientes umbrales para categorizar las etapas de la enfermedad utilizando su versi\u00f3n de CAP: Temprano = &lt;290; Medio = 290-367; Tarde = &gt;367.\u00a0<\/p><p>Cuando se utiliza el m\u00e9todo preferido de Warner et al. (2020) PAC (<em><strong>L = 30, K = 6,49<\/strong><\/em>) el analista puede utilizar los cuartiles de la distribuci\u00f3n Enroll-HD para participantes con penetraci\u00f3n total (<em><strong>CAG \u2265 40<\/strong><\/em>), que son los 25<sup>th<\/sup> y 75<sup>th<\/sup> percentiles de 88 y 119 (Enroll-HD PDS4; versi\u00f3n v2018-10-R3). Por tanto los grupos se definir\u00edan como &lt;88, 88-119, &gt;119. Es necesario realizar trabajo adicional para establecer puntos de corte \u00f3ptimos.<\/p>\t\t\t\t\t\t\t\t<\/div>\n\t\t\t\t<\/div>\n\t\t\t\t<div class=\"elementor-element elementor-element-6253a43 elementor-widget elementor-widget-text-editor\" data-id=\"6253a43\" data-element_type=\"widget\" data-e-type=\"widget\" data-widget_type=\"text-editor.default\">\n\t\t\t\t<div class=\"elementor-widget-container\">\n\t\t\t\t\t\t\t\t\t<p><strong><em>An\u00e1lisis longitudinal<\/em><\/strong><\/p><p>La mayor\u00eda de las bases de datos de observaci\u00f3n de EH tienen visitas repetidas para al menos una parte de los participantes; Se ilustra la disponibilidad de datos longitudinales en Enroll-HD (Figura 2). Cuando se mide a la misma persona a lo largo del tiempo en visitas recurrentes, nos referimos a sus datos como longitudinales.<\/p><p>El an\u00e1lisis longitudinal tiene la clara ventaja sobre el an\u00e1lisis transversal de examinar c\u00f3mo evolucionan los procesos a lo largo del tiempo dentro de los participantes. El an\u00e1lisis transversal t\u00edpico es retrospectivo con respecto a la progresi\u00f3n en el sentido de que s\u00f3lo puede inferir los resultados de la progresi\u00f3n hasta el momento de inter\u00e9s (p. ej., el ingreso al estudio). Un an\u00e1lisis longitudinal es prospectivo, ya que podemos examinar la progresi\u00f3n a medida que se desarrolla a lo largo del tiempo. Los datos longitudinales se consideran cruciales para proporcionar evidencia que respalde la causa y el efecto, raz\u00f3n por la cual los ensayos cl\u00ednicos fundamentales son de naturaleza longitudinal (ver \u201c<a href=\"https:\/\/www.enroll-hd.org\/es\/for-researchers\/analyzing-data\/using-observational-data-to-inform-clinical-trial-design\/\"><em>Uso de datos  observacionales como base del dise\u00f1o de ensayos cl\u00ednicos<\/em><\/a><em>&quot; <\/em>para m\u00e1s informaci\u00f3n). Adem\u00e1s, un an\u00e1lisis longitudinal incluye un an\u00e1lisis transversal porque la primera visita de la trayectoria longitudinal es la visita al ingreso al estudio. Por lo tanto, todos los resultados del an\u00e1lisis transversal est\u00e1n disponibles m\u00e1s los resultados prospectivos \u00fanicos del an\u00e1lisis longitudinal.<\/p><p><img decoding=\"async\" class=\"alignnone wp-image-9944 size-large\" src=\"http:\/\/enroll-hd.org\/wp-content\/uploads\/2021\/11\/participants-visits-analyzing-1024x640.png\" alt=\"\" width=\"800\" height=\"500\" srcset=\"https:\/\/www.enroll-hd.org\/wp-content\/uploads\/2021\/11\/participants-visits-analyzing-1024x640.png 1024w, https:\/\/www.enroll-hd.org\/wp-content\/uploads\/2021\/11\/participants-visits-analyzing-300x188.png 300w, https:\/\/www.enroll-hd.org\/wp-content\/uploads\/2021\/11\/participants-visits-analyzing-768x480.png 768w, https:\/\/www.enroll-hd.org\/wp-content\/uploads\/2021\/11\/participants-visits-analyzing-1536x960.png 1536w, https:\/\/www.enroll-hd.org\/wp-content\/uploads\/2021\/11\/participants-visits-analyzing-2048x1280.png 2048w\" sizes=\"(max-width: 800px) 100vw, 800px\" \/><\/p><p><strong><em>Figura 2. Disponibilidad de datos longitudinales en Enroll-HD<\/em><\/strong><em> <strong>PDS5<\/strong> (versi\u00f3n 2020-10-R1).<\/em> <em>El participante cuenta por n\u00famero m\u00e1ximo de visitas Enroll-HD (solo visitas iniciales y de seguimiento; visitas no programadas y contactos telef\u00f3nicos excluidos).<\/em> Muestra completa representada (N = 21,116; N faltante = 0).<\/p><p>En la investigaci\u00f3n de la EH, se ha utilizado el an\u00e1lisis longitudinal para describir la historia natural de la enfermedad, especialmente el patr\u00f3n (o trayectoria) de variables cl\u00ednicas clave a lo largo del tiempo (Langbehn et al. 2019; Long et al. 2014; Paulsen, Smith y Long 2013). El an\u00e1lisis longitudinal tambi\u00e9n se ha utilizado para examinar el momento de eventos hist\u00f3ricos, como la edad en el momento del diagn\u00f3stico motor para diferentes expansiones de CAG (Long y Mills 2018).<\/p><p>Junto con la perspectiva prospectiva adicional de un an\u00e1lisis longitudinal, viene una complejidad adicional. Las observaciones repetidas de la misma persona se correlacionar\u00e1n y el n\u00famero de observaciones variar\u00e1 debido a que las personas se unen al estudio en diferentes momentos de la historia (inscripci\u00f3n distante versus reciente). Estas caracter\u00edsticas deben tenerse en cuenta con m\u00e9todos estad\u00edsticos avanzados, como modelos lineales mixtos para datos longitudinales (Verbeke y Molenberghs 2009).<\/p><p>De manera similar a un an\u00e1lisis transversal, un an\u00e1lisis longitudinal puede utilizar grupos CAP o CAP continuos. Por ejemplo, un analista podr\u00eda querer examinar c\u00f3mo un biomarcador l\u00edquido cambia con el tiempo seg\u00fan el CAP al ingresar al estudio. La informaci\u00f3n retrospectiva transversal sobre el biomarcador y la progresi\u00f3n se puede examinar con un an\u00e1lisis de intersecci\u00f3n (an\u00e1lisis del punto de partida), que se centra en la primera visita al inicio del estudio. Adem\u00e1s, se puede obtener informaci\u00f3n prospectiva sobre el biomarcador y la progresi\u00f3n con un an\u00e1lisis de pendiente (an\u00e1lisis de cambio), que se centra en el cambio a lo largo de las visitas repetidas.<\/p><p>La selecci\u00f3n de una m\u00e9trica de tiempo en el an\u00e1lisis longitudinal es importante. Varios estudios han demostrado que la trayectoria de muchas variables cl\u00ednicas de la EH a lo largo de toda la vida adulta no es lineal. La Figura 3 muestra un ejemplo de UHDRS compuesto (cUHDRS) rastreado a lo largo del tiempo. Como otro ejemplo, los signos motores medios de una cohorte con CAG = 42 comenzar\u00e1n en o muy cerca de 0 (normal) cuando las personas tienen poco m\u00e1s de 20 a\u00f1os, luego aumentar\u00e1n ligeramente durante los pr\u00f3ximos a\u00f1os y luego aumentar\u00e1n bruscamente justo antes de los signos motores. diagn\u00f3stico (Langbehn et al. 2019; Long et al. 2014; Paulsen et al. 2014). Si se utiliza la edad como m\u00e9trica del tiempo, entonces se deben utilizar m\u00e9todos para abordar trayectorias no lineales, como polinomios de edad (Long y Ryoo 2010) o t\u00e9rminos spline (Long y Mills 2018).<\/p><p><img loading=\"lazy\" decoding=\"async\" class=\"alignnone wp-image-9945 size-large\" src=\"http:\/\/enroll-hd.org\/wp-content\/uploads\/2021\/11\/cuhdrs-age-analyzing-1024x682.png\" alt=\"\" width=\"800\" height=\"533\" srcset=\"https:\/\/www.enroll-hd.org\/wp-content\/uploads\/2021\/11\/cuhdrs-age-analyzing-1024x682.png 1024w, https:\/\/www.enroll-hd.org\/wp-content\/uploads\/2021\/11\/cuhdrs-age-analyzing-300x200.png 300w, https:\/\/www.enroll-hd.org\/wp-content\/uploads\/2021\/11\/cuhdrs-age-analyzing-768x512.png 768w, https:\/\/www.enroll-hd.org\/wp-content\/uploads\/2021\/11\/cuhdrs-age-analyzing.png 1430w\" sizes=\"(max-width: 800px) 100vw, 800px\" \/><\/p><p><strong><em>Figura 3.<\/em><\/strong><em> <strong>Cambio en las puntuaciones compuestas de UHDRS (cUHDRS) a lo largo del tiempo en HDGEC e individuos de control sanos.<\/strong> Datos derivados de Enroll-HD PDS4; lanzamiento v2018-10-R3.<\/em><\/p><p>Curiosamente, cuando se examina el cambio para CAP o grupos de CAP, a menudo es suficiente utilizar un modelo de l\u00ednea recta. Recuerde que los grupos de CAP tempranos, medios y tard\u00edos dividen el rango de CAP. Dentro de cada partici\u00f3n de la PAC, el cambio a lo largo de unos pocos a\u00f1os es relativamente lineal. Por lo tanto, cada grupo CAP puede tratarse como una pieza lineal, y cuando todas las piezas se concatenan de lado a lado, el cambio en todas las etapas no ser\u00e1 lineal, pero el cambio dentro de una etapa ser\u00e1 lineal.<\/p><p>En el an\u00e1lisis longitudinal con CAP o grupos CAP, se recomienda utilizar como m\u00e9trica de tiempo el tiempo desde el ingreso al estudio (en a\u00f1os o meses). El tiempo 0 es la visita al ingreso, que reconoce que CAP representa la progresi\u00f3n hasta el ingreso al estudio. La progresi\u00f3n examinada en el an\u00e1lisis longitudinal es s\u00f3lo la progresi\u00f3n observada durante el estudio y no la progresi\u00f3n desde el nacimiento.<\/p><p>Finalmente, el an\u00e1lisis del momento de eventos hist\u00f3ricos a menudo se basa en el uso de un subconjunto particular de participantes, como un subconjunto que a\u00fan no ha recibido un diagn\u00f3stico motor. El an\u00e1lisis de supervivencia se utiliza a menudo para examinar si la duraci\u00f3n desde el ingreso al estudio hasta un evento hist\u00f3rico, como el diagn\u00f3stico motor, puede predecirse mediante CAP u otras variables medidas al inicio del estudio (Long y Paulsen 2015; Long et al. 2017).<\/p><p>La informaci\u00f3n variable que se utiliza en un an\u00e1lisis de supervivencia es el momento del evento, o el \u00faltimo momento registrado en el estudio para aquellos que no experimentan el evento, y la variable predictiva al ingresar al estudio. Aunque todas las variables principales se recopilan en todas las visitas, la informaci\u00f3n adicional a menudo no se utiliza. Adem\u00e1s, los participantes que ya tuvieron el evento de inter\u00e9s (como un diagn\u00f3stico motor) antes de inscribirse en el estudio generalmente quedan excluidos del an\u00e1lisis. Dicho filtrado puede estar justificado si se excluyen personas y\/u observaciones de forma aleatoria de modo que la informaci\u00f3n restante sea representativa de la informaci\u00f3n omitida. Pero hay escenarios en los que el filtrado puede provocar sesgos en los resultados. Se siguen desarrollando m\u00e9todos estad\u00edsticos para maximizar el uso de todos los datos disponibles (ver Long y Mills 2018), y se alienta al analista a pensar en las implicaciones de cualquier filtrado de la base de datos.<\/p>\t\t\t\t\t\t\t\t<\/div>\n\t\t\t\t<\/div>\n\t\t\t\t<div class=\"elementor-element elementor-element-91e5868 elementor-widget elementor-widget-spacer\" data-id=\"91e5868\" data-element_type=\"widget\" data-e-type=\"widget\" data-widget_type=\"spacer.default\">\n\t\t\t\t<div class=\"elementor-widget-container\">\n\t\t\t\t\t\t\t<div class=\"elementor-spacer\">\n\t\t\t<div class=\"elementor-spacer-inner\"><\/div>\n\t\t<\/div>\n\t\t\t\t\t\t<\/div>\n\t\t\t\t<\/div>\n\t\t\t\t<div class=\"elementor-element elementor-element-1dfcaed elementor-widget elementor-widget-text-editor\" data-id=\"1dfcaed\" data-element_type=\"widget\" data-e-type=\"widget\" data-widget_type=\"text-editor.default\">\n\t\t\t\t<div class=\"elementor-widget-container\">\n\t\t\t\t\t\t\t\t\t<p><strong><em>Referencias<\/em><\/strong><\/p><p>Hong, PE, ME MacDonald, VC Wheeler, L. 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